Stórkostlegur fyrirlestur John Ioannidis

John Ioannidis (sjá mynd af vef Stanford Háskóla) er vísindalegur krossfari. Hann horfir gagnrýnum augum á starf og niðurstöður vísindamanna og hefur afhjúpað brotalamir og innbyggða galla í hinni vísindalegu framkvæmd.

Árið 2001 kom út einföld grein í Nature genetics Replication validity of genetic association studies - eftir hinn þá lítt þekkta Ioannidis. Leiðbeinandi minn prentaði greinina út fyrir alla í rannsóknarhópnum og sagði að þetta væri skyldulesning. Nú hefur verið vitnað í greinina 1100 sinnum og Ioannidis hefur unnið stórkostlegt starf á snertifleti tölfræðinnar og erfða- og læknisfræði. Í greininni frá 2001 benti hann á að mannerfðafræðingar hefðu um árabil oftúlkað fylgnigreiningar á einstökum genum. Á tímabili vissu mannerfðafræðingar ekki í hvorn fótinn átti að stíga, því erfðatengsl birtust og hurfu eins og blikkandi umferðaljós. Gagnrýni Ioannidis og framfarir í erfðamengjafræði leiddu til þess að vinnubrögð mannerfðafræðinga eru nú mun betri, fleiri hópar eru skoðaðir, tölfræðin betri og niðurstöðurnar eru traustari.

Magnús S. Magnússon sendi nýverið grein úr Newsweek á póstlista starfsmanna háskólans, Why Almost Everything You Hear About Medicine Is Wrong (eftir Sharon Begley January 24, 2011). Í henni er fjallað um starf Ioannidis, en hann hefur nú tekið til við að skoða aðrar læknisfræðilegar greinar finnur dæmi um sömu oftúlkanir og hjá mannerfðafræðingum fortíðar. Þessar niðurstöður eru einnig kynntar í fyrirlestri sem hann hélt við NIH árið 2008. John ræðir vissa annmarka á rannsóknum og nálgunum mjög vel í fyrirlestrinum. Það er of oft sem fólk leyfir sér að skipta um vinkil í miðri rannsókn - bara til þess að finna einhverja jákvæða niðurstöðu. Mig grunar að þetta sé mannlegt vandamál, að við heillumst frekar að jákvæðum niðurstöðum en neikvæðum. Krafan hans er um betri tölfræði og heiðarlegri nálgun á vandamálin, eins og forskráning á lyfjaprófum sem krafist er nú (þótt útfærslan mætti vera betri!)

Það er bráðnauðsynlegt að horfa gagnrýnið á læknisfræðilega þekkingu. Einnig er mikilvægt að Ioanndis, eða aðrir krossfarar reyni að finna út hversu útbreitt vandamálið er (hvaða önnur fræðasvið er plöguð af sömu pest?. Einnig þarf að meta gagnrýnið þau kerfi sem notuð er til að útdeila rannsóknarfé og í lýðheilsu. Það kann að vera að við (sem samfélag og vísindasamfélag) höfum veitt fé of glannalega í ákveðin málefni, en vanrækt önnur. Félagi minn í Chicago fór í doktorsnám í hitabeltissjúkdómum, sem var lengi vel algerlega vanrækt svið. Það eru örugglega fleiri slík, sem núverandi kerfi mun ekki finna af því að yfirmenn NIH er með sínar áherslur og áhyggjur (gamlir, feitir, hvítir kallar - sem vilja hvorki skalla né krabbamein). Mikilvægast er að finna leiðir til að bæta úr, og skerpa á vísindalegri þjálfun ungs fólks. 

Mig grunar að lausnin sé sú að vísindamenn temji sér vandaðari vinnubrögð og sérstaklega betri tölfræði. Það er ekki nóg að fá marktækt p-gildi, því uppsetning tilraunar og fjöldi þátta sem athugaðir voru skipta öllu máli.

Þessi fyrirlestur og greinar Ioannidis um kvikul erfðatengsl verða skyldulesning nemenda sem skrá sig í mannerfðafræði og erfðamengjafræði í haust.

Ítarefni:

John P.A. Ioannidis, Evangelia E. Ntzani, Thomas A. Trikalinos & Despina G. Contopoulos-Ioannidis Replication validity of genetic association studies Nature Genetics  29, 306 - 309 (2001) doi:10.1038/ng749

Athugasemdir

[Jón Steinar Ragnarsson, 2.3.2011 kl. 12:56]

Var einmitt að horfa ánýjasta afsprengi Zeitgesti (moving forward).  Þar er í upphafi farið í saumana á væntingum og vonbrigðum erfðafræðinnar, síðustu áratugi.  Athygliverð viðtöl burtséð frá umdeilanlegu efni í heildina.

Við getum líka ímyndað okkur að peningar hafi áhri þarna. Rannsóknarstyrkir og verkefni sem brauðfæða margan vísindamanninn og kosta margan háskólann sem hefur fjárfest feitt í andvana hugmyndum. Spuninn og lygin á sér líka bólstað í vísindasamfélaginu.  Gagnrýnin hugsun og heiðaeleik,i óæskileg.

Decode er samkvæmt þessu í dauðadæmdri skógarferð, blekkingaleik og afneitun á að fátt stóð að baki óskhyggjulegum væntingum.  Væntingum sem jaðra enn við trúarbrögð og því takmarkaður vilji til breytinga á verkferlum, sem leiða eitthvað jarðbundnara í ljós.

Ágæt viðvörunarmerki eru að nýaldarkuklið gera sér nú meira mat úr frösum og nöfnum fræðinnar en fræðin sjálf.  

Human factor maður....human factor.

[Arnar Pálsson, 2.3.2011 kl. 13:08]

Sæll Jón Steinar

Kíki á þetta Zeitgesti við tækifæri.

Auðvitað hafa peningar og völd áhrif. Þau fræðasvið sem ná að byggja sig upp geta mótað rannsóknaáherslur að miklu leyti, einnig eru hreinar tískusveiflur í rannsóknum eins og öðru.

Ég tek undir að spuna megi greina í sumum fræðigreinum, eða allavega tilhneygingu til að gera meira úr ákveðnum jákvæðum niðurstöðum. Ég myndi ekki ganga svo langt að kalla það lygi, en skil hvað þú ert að fara.

Decode byggðist á ákveðinni hugmynd, um að ef við fyndum erfðaþætti sem tengdust sjúkdómum þá væri hægt að hanna lyf. Margir vísindamenn voru efins um seinni hluta þeirrar nálgunar, og aðrir höfðu efasemdir um siðferði gagnagrunsfrumvarpsins og lífsýnabankanns þeirra. Stjórnmálamenn og forkólfar decode gerðu lítið úr þeirri gagnrýni, en ekki beinlínis á fræðilegan hátt! Þegar decode byrjaði þjáðist mannerfðafræðin af þeirri sótt sem Ioannidis skilgreindi, en hún hefur nú jafnað sig að mestu.

Markaðsetning  decode er annað atriði, hlutverk stjórnmálamanna og banka í að byggja borg væntinga og útboð hlutabréfa á gráa-markaðnum sem er einn allsherjar skandall.

Nýaldarkuklið hefur alltaf spunnið sínar skýjaborgir væntinga í kringum fræðihugtök samtímans, sama hvort það var næringarfrömuðurinn Kellogg í upphafi síðustu aldar eða kraftaverkasölumenn nútímans.

Fólk í hvítum sloppum með vísindalegt yfirbragð selur vörur.

[Arnar Pálsson, 4.3.2011 kl. 10:06]

John minnist á pappír eftir Richard Horton - ritstjóra the Lancet.

The Hidden Research Paper Richard Horton JAMA 2002

http://jama.ama-assn.org/content/287/21/2775.abstract

[Jón Steinar Ragnarsson, 5.3.2011 kl. 04:29]

Gott dæmi um svona grámarkaðsbrask var þegar hæpa átti upp Pensím (ensímvinnsla úr fiskmeltu)  Það var að fljúga af stað með prominent gullæðisglampa, þegar einn heiðarlegur og réttsýnn vísindamaður skrifaði grein og skaut það niður.  Síðan hefur ekki heyrst af því meir.

Þessi Zeitgeist mynd tengist þessu aðeins að því leyti að í upphafi eru áhrif umhverfis og uppeldis í mótun erfða rædd. Rannsóknir, sem hafa sýnt fram á svolítið merkilega en kannski svolítið fyrirsjáanlega fylgni.

Ætli það megi ekki segja að hver einstaklingur hafi í sér skrilljónir af litlum genetísku tímasprengjum, sem liggja dormant ef ekkert hendir í umhverfi og aðstæðum, sem vekur þessa " galla" af dvalanum.

T.d. mætti ímynda sér að allir hafi í sér einhverskonar fíknifaktor sem ekki vaknar nema í fíknmettuðu umhverfi og hegðanamunstri í uppvextinum. Út frá þessu hafa menn máske ranglega ofmetið erfðaþáttinn þar og ákveðið að Alkar geti alka t.d. þegar í raun ytri þættir ráða þessari þróun.  Þegar eitthvað hefur vantað uppá fylgnina og undantekningartilfelli finnast (þ.e. alkabarn t.d. sem ekki ánetjast) þá skýra menn það með því að stundum hoppi erfðir yfir einstaklinga eða jafnvel kynslóðir. Eitthvað sem er jafn arbritary  og whimsical og þegar prestur segir"vegi Guðs" órannsakanlega. 

Stundum virðist einmitt sem einhverskonar trúarfaktor eða óskhyggja ráði ferð í samhengi vísinda og líklegast finnst mér að þar ráði peningar og afkoma einstaklinga miklu í bland við stolt og óskilgreindan persónuheiður hvers og eins vísindamanns. 

Stundum hrein gróðafíkn, sem mér finnst t.d. tilfellið með Svína og Fuglaflensuhæpið og bóluefnin, sem hafa skaðað og drepið margfalt fleiri en nefndar flensur.  Það dæmi er alvarlegt rannsóknarefni.

[Jón Steinar Ragnarsson, 5.3.2011 kl. 04:37]

Auðvitað er fræðilgur möguleiki á að veirur í dýrum geti stökkbreyst og aðlagast mönnum. Það er svo aftur fræðilegur möguleiki á að slík stökkbreyting geti verið afar skaðleg - eða ekki.

Rökleiðslan í bóluefnasöluherferðum (Glaxo Smith & Klein og annarra mis-siðmenntaðra fyrirtækja) er jafn hæpin og mikil fallasía og rökleiðsla Bush fyrir hinu alræmda hugtaki pre-emtive war. (Þ.e. fyrirbyggjandi stríð sem ganga út á að ráðast á þjóðir áður en að þær geti hugsanleg gert það sama eða jafnvel hugsað sér það)

Insanity, Insanity!

[Arnar Pálsson, 7.3.2011 kl. 10:57]

Takk Jón Steinar fyrir hugleiðingarnar.

Ég fylgdist ekki nógu vel með pensím-verkefninu til að vita hvað það gekk út á. Vandamálin við svona smáfyrirtæki eru margvísleg, það getur verið að fjármagn vanti, skipulagi sé ábótavant, að hugmyndin sé óframkvæmanleg eða hreinlega röng.

Þess vegna er auðveldara að selja ímynd en eitthvað sem virkar. Það er hægt að selja ALLT á vitnisburði einstaklinga, og ef þú hefur vitnisburð þekkts einstaklings eru þér allir vegir færir.

Spurningunni um það hvað ákvarði einkenni og örlög fólks verður ekki svarað með umhverfi eða erfðum. Það er nær alltaf samspil erfða, umhverfis og tilviljana sem skiptir máli. Varðandi fíkn, þá liggur það ljóst fyrir að einstaklingur sem aldrei smakkar áfengi verður ekki alkahólisti, jafnvel þótt hann beri í sér arfbera sem myndu auka líkurnar á slíku (EF viðkomandi myndi smakka vín). Sama má segja um fíkn í eiturlyf, eða internetið. Langafar okkar urðu aldreii eiturlyfjafíklar af því að það voru engin eiturlyf í boði.

Tímasprengjulíkingin þín er ágæt, því við vitum að umhverfi getur ýtt undir eða bælt ákveðna sjúkdóma. Í dag er maðurinn í mjög framandi umhverfi, miðað við það sem forfeður okkar upplifðu, og því líklegt að margar stökkbreytingar sem áður voru einkennalausar geti nú haft áhrif á svipfar okkar og "örlög".

Almennt varðandi framkvæmd vísinda. Þau eru framkvæmd af fólki, breyskleiki, metnaður, hugsjónir og græðgi hafa sannarlega áhrif á vísindin. Engu að síður virkar hið vísindalega samfélag ágætlega, þekking verður til, rangar tilgátur eru afsannaðar og svo framvegis. Það sem Ioannidis benti okkur á galla í kerfinu og það er okkar að betrumbæta það.

Það sem hann benti líka á er að þegar kemur að hagnýtingu vísinda og samstarfi fyrirtækja og vísindamanna, þá sé sérstök hætta á mistökum. Þú tekur svínaflensufaraldurinn sem dæmi um slíkt. Ég hef aðeins rætt það mál hér, og á því eru nokkrir fletir. 

Í fyrsta lagi þá geta veirur stokkið á milli lífvera, og í tilfelli inflúensunar geta veirur úr mönnum og svínum stokkast saman - og getið af sér nýja blendingsveiru. H1N1 veiran sem um ræðir er ein slík. Þetta er semsagt bæði fræðileg og raunveruleg hætta af slíkum blendingsveirum - og full ástæða til að vera á varðbergi.

Í öðru lagi er það spurning hvort að WHO hafi látið undan þrýstingi lyfjaframleiðenda og endurskilgreint "faraldur" til þess að auðvelda þeim að selja bóluefni. Það er aðallega spurning um pólitísk og fjárhagsleg ítök, sem þarf vitanlega að rannsaka (með alþjóðlegri úttekt eða af skörpum blaðamönnum).

Almennt þá er augljóst að lyfjafyrirtækin  leggja höfuð áherslu á gróða, en þau verða einnig að gæta þess að skaða ekki kúnnana. Nokkur nýleg dæmi eru um markaðssetningu á lyfjum sem skaða sjúklinga (vegna aukaverkana) sem segir okkur að það þurfi að i) herða umgjörð lyfjaprófa og ii) beita fyrirtækin harðari refsingum ef upp um svik kemst.