Það þarf erfðamengi til

Hvað veldur sjúkdómum? Svörin við þessari spurningu hafa tekið breytingum í gegnum árþúsundin, sumir trúðu því að hreyfingar himintungla eða vanþóknun guðanna orsökuðu lasleika og jafnvel dauða. Blessunarlega leitum við nú að jarðbundnari skýringa, spyrjum um áhrif sýkla, umhverfisþátta og gena. Í sumum tilfellum eru áhrifin sterk og skýr, t.d. getur inflúensuveiran valdið flensu í fólki og of stór skammtur af arseniki dauða. Á sama hátt valda grófir gallar í ákveðnum genum alvarlegum sjúkdómum og dauða. En eins og við höfum bent á áður, eru áhrif gena og galla í þeim afskaplega misjöfn (enginn er eins, stökkbreytirófið, og það sem er frekar sjaldgæft stökkbreyting með sterk áhrif). Og flestar stökkbreytingar á erfðaefninu hafa engin áhrif, eru hlutlausar.

Af einhverri ástæðu leitum við að blóraböggli, einum sekum andskota sem allt illt orsakar. En það er enginn einn einstaklingur ábyrgur fyrir bankahruninu, og það sama á við um sjúkdóma (engin ástæða til að stunda genadýrkun). Flestir sjúkdómar eru afleiðing margra þátta, og samverkunar umhverfis og gena. Þetta er kjarninn í nýútkominn bók  "it takes a genome" ("það þarf erfðamengi til" - forsíða að neðan af síðu FT press) eftir Greg Gibson.

Kjarnasetning bókarinnar er að erfðamengi mannsins er nú komið í nýtt umhverfi, næringin hefur breyst, lífstíll og félagslegt umhverfi með. Afleiðingarnar eru aukin tíðni margra sjúkdóma og einnig spretta upp kvillar sem varla þekktust fyrir einni öld. Gibson (fyrrum leiðbeinandi vor og erfðafræðingur af Gerhings náð) rekur framfarir í mannerfðafræði síðustu ára, og setur fram sannfærandi rök fyrir nýrri sýn á erfðasjúkdóma mannkyns.

Saga mannkyns er einstök, við urðum til í Afríku og höfum á t.t.l. stuttum tíma (100.000 árum) dreifst um alla plánetuna, tekist á við mjög fjölbreytileg búsvæði og lagt allskonar lífverur og afleiður þeirra okkur til munns.

Þrjár megin tilgátur hafa verið settar fram til að útskýra algenga og arfgenga mannasjúkdóma út frá lögmáli Darwins um þróun vegna náttúrulegs vals.

Fyrsta tilgátan er sú að náttúrulegt val getur ekki varið fólk komið úr barneign (og uppeldishlutverki). Í stofni lífvera virkar náttúrulegt val á þá sem eru að þroskast, æxlast og sinna afkvæmum sínum. Þegar genin eru komin til næstu kynslóðar þá verða foreldrarnir óþarfir, og arfbundnir gallar sem valda sjúkdómum í þeim verða ekki hreinsaðir úr stofninum af náttúrulegu vali. Vissulega er mögulegt að hinir eldri auki hæfni afkvæma og barnabarna, með aðhlynningu og andlegri örvun, en áður fyrr endist fólk ekki jafn lengi og nútildags. Meðalaldur vesturlöndum hefur aukist á siðustu 10 kynslóðum, sem leiðir til þess að mun fleiri fylla hóp hinna eldri og fleiri gallar koma upp á yfirborðið. Í gamla daga dóu flestir fyrir fertugt, af vannæringu, sýkingum eða fyrir tilstuðlan ofbeldisfullra sambræðra sinna, og því var ekki stór hópur öldunga til að uppfræða eða hlúa að ungviðinu. Hér er um að ræða hreinsandi áhrif valsins, sem er mikilvægasta og algengast form náttúrulegs vals.

Önnur megin tilgátan var sett fram af Neely. Hvalreka tilgátan ("thrifty hypothesis") staðhæfir að stökkbreytingar sem höfðu jákvæð áhrif í frummanninum hafi slæm áhrif í nútímamanninum. Kenningin er oftast rædd í tengslum við orkubúskap, arfgerðir sem náðu að safna forða í góðæri (þegar hval rak á land) áttu meiri möguleika á að lifa af hallærið. Slíkar arfgerðir væru hins vegar slæmar þegar hval rekur á land daglega, því þá borða viðkomandi of mikið, safna fituforða sem sligar þá að lokum. Helsti annmarki á þessari tilgátu er sá að hún leggur út frá jákvæðu vali, sem við vitum að er frekar sjaldgæft.

Þriðja megin tilgátan, og sú sem Gibson rökstyður með dæmum úr læknisfræði og mannerfðafræði nútímans fjallar um samspil erfða og umhverfis. Margir erfðafræðingar gleyma því að áhrif gena þarf að skilgreina út frá umhverfi, flest gen hafa mismunandi sterk áhrif eftir umhverfi lífverunnar. Skýrt dæmi um þetta er stökkbreyting í Cystatin-c geninu sem veldur heilablóðfalli í ungu fólki. Ástríður Pálsdóttir á Keldum og starfsfólk Íslenskrar erfðagreiningar sýndu fram á að að áhrif Cystatín-c breytingarinnar eru mjög afgerandi í núlifandi Íslendingum en nánast engin í forfeðrum okkar. Meðalaldur arfbera er 30 ár nútildags, en þegar ættartré arfberanna eru skoðuð kemur í ljós að á nítjándu öld lifðu arfberar að meðaltali 65 ár (sjá graf C á mynd hér að neðan - af vefsíðu PLoS Genetics, Pálsdóttir et al 2008). Lífslíkur arfbera hafa minnkað á þessu tímabili um 30-35 ár.

Áhrif annara  stökkbreytinga fara einnig eftir umhverfinu, þótt áhrifin séu e.t.v. ekki jafn afgerandi og í tilfelli Cystatin-c stökkbreytingarinnar.

Gibson leggur áherslu á að við breytingar í neysluvenjum, tíðni og gerð sýkinga, loftslagi og daglengd hafi erfðamengi okkar verið flutt úr sínu upprunalega umhverfi og þá afhjúpist hulinn erfðabreytileiki. Stökkbreyting sem áður var hlutlaus getur haft neikvæð áhrif í nýju umhverfi. Og þar sem stutt er síðan mannkynið skipti um umhverfi (kornrækt hófst fyrir ~10.000 árum) þá hefur hreinsandi val ekki haft nægan tíma til að fjarlæga skaðlegar stökkbreytingar úr stofninum.

Áhrif tiltekinna stökkbreytinga þurfa ekki alltaf að vera neikvæð (þótt meirihluti þeirra sé það!), og dæmi finnast um samsætur gena sem vernda einstaklinga gegn hættum heimsins. T.d. eru einstaklingar með ákveðna stökkbreytingu í CCR5 viðtakanum þolnir gagnvart HIV sýkingum. Verndin sem slíkar jákvæðar stökkbreytingar miðla er vitanlega bundin við arfbera, eða þá sem eru arfhreinir um viðkomandi samsætur, en í fyllingu tímans munu slíkar stökkbreytingar aukast í tíðni og að endingu festast í stofninum (þ.e. ef t.d. HIV verður viðloðandi sýking í manninum - þá viðhelst þrýstingur fyrir CCR5 stökkbreytingunni). Þannig veljast úr ákveðnar gerðir fyllilega náttúrulega.

Með því að samtvinna lögmál erfða og þróunar fáum við því skýrari sýn á sjúkdóma er hrjá mannkynið. Slík sýn opnar möguleika á að skilgreina gen, líffræðileg ferli og umhverfisþætti sem ýta undir ákveðnar meinsemdir og kvilla. Darwin og þróun eiga því heima í læknisfræði nútímans því maðurinn er þegar öllu er á botninn hvolft bara einn kvistur á lífsins tré.

Ítarefni.

Einn kafli bókarinnar "It takes a genomeI" er aðgengilegur á netinu, á heimasíðu FT press.

Einnig er mælt með bókinni í Newsweek.

Athugasemdir

[Púkinn, 17.4.2009 kl. 15:07]

Því miður er eiinn galli á Cystatín-c rannsókninni sem gerir niðustöðurnar sennilega með öllu ómarktækar.  Hvað elstu arfberana varðar, þá eru aðeins notaðir þeir sem vitað er að höfðu stökkbreytinguna út rá afkomendum þeirra - eða með öðrum orðum - þeir eru ekki með sem sóu ungir án afkomenda.   Ef þeir hefðu verið með hefði meðaltalið sennilega verið mun lægra.

[Arnar Pálsson, 17.4.2009 kl. 16:00]

Takk púki fyrir innslagið.

Gallinn sem þú ræðir felst í því að ekki er hægt að vita arfgerð allra einstaklinganna í ættartrénu. Þú getur notað einstaklinga með staðfesta arfgerð  (eða áætlað út frá sjúksskrá - þeir voru rannsakaðir sérstaklega). 

Það sem þú gefur í skyn er að sýnið frá 1800 til 1900 sé skekkt, að einungis sé skoðaðir þeir einstaklingar sem urðu nógu gamlir til að eignast börn. 

Vandamálið er að heilablæðingin sem um ræðir kemur ekki í veg fyrir barneignir, þar sem á milli 1900 og 1940 var meðalaldurinn um 30 ár.

En jafnvel, ef við gefum okkur að þín tilgáta sé rétt, að meðalaldurinn hafi verið lægri en 65 ár á nítjándu öldinni, þá met ég það samt þannig að enn sé marktækur munur. Þetta byggi ég á því að dreifingin er mun þrengri á milli 1900 og 1940, þar sem mjög fáir lifa lengur en til fertugs á því tímabili, en góður fjöldi nær þeim aldri fyrir aldamótin 1900.