Lögmál erfðafræðinnar

Gregor Mendel eru eignuð fyrstu tvö lögmál erfðafræðinnar. Hið fyrsta er að genin séu eindir sem erfist frá föður og móður (þ.e. í tvílitna lífverum). Tvær eindir má finna í hverjum einstaklingi, og í hverri kynfrumu má finna aðra hvora eindina. Seinna lögmálið er um óháðar erfðir, sem þýðir að tvö gen erfast óháð hverju öðru. Undantekningar frá þessu eru gen sem liggja nálægt hvoru öðru á litningnum, erfðir þeirra eru að einhverju leyti háðar.

Ekki er hefð fyrir því að númera önnur lögmál erfðafræðinnar á jafn snyrtilegan hátt og lögmál Mendels, en þau eru engu að síður mikilvæg.

Eitt þeirra fjallar um fjölvirkni (pleiotropy). Það þýðir að hvert gen hafi áhrif á fleiri en einn eiginleika. Og að hver eiginleiki verður til fyrir tilstuðlan margra gena. Það er semsagt ekki til eitt gen fyrir hvern einn eiginleika. Á mannamáli, líkur á ákveðnum sjúkdómi geta aukist vegna stökkbreytinga í mörgum, mörgum genum.

Fjórða lögmálið fjallar um styrk áhrifa stökkbreytinga. Mendel skoðaði stökkbreytingar með mjög afdrifarík áhrif á baunirnar (þær voru sléttar eða hrukkóttar). Hverfandi minnihluti stökkbreytinga hefur svo afgerandi áhrif, lang, lang, lang flestar hafa veik áhrif (auka t.d. vigt músar um hálft gramm, eða styrk kólesteróls um einhverja hundraðshluta úr prósenti).

Fimmta lögmálið fjallar um sýnd gena. Ekki allir einstaklingar arfhreinir um ákveðna stökkbreytingu fá viðkomandi sjúkdóm. Í sumum tilfellum getur verið að bara 10 af hverjum 50 arfhreinum fái sjúkdóminn. Það þýðir að sýnd gensins sé bara 20%.

Sjötta lögmálið fjallar um samvirkni (epistasis) gena. Tilraunir á litarhafti músa, efnaskiptum baktería og þroskun flugna sýna að genin starfa saman. Oft fara áhrif tiltekinna stökkbreytinga eftir því hvort að galli sé í öðru geni eða ekki. Slík samvirkni eða samspil gena er allþekkt úr tilraunalífverum, en hefur reynst erfitt að skilgreina í manninum (vegna aðferðalegra takmarkana).

Öll þessi grundvallarlögmál erfðafræðinnar voru lýðum ljós árið 1950, og áttu að vera öllum ljós árið 1996 þegar Íslensk erfðagreining hóf starfsemi. Orð Nicholas Wade í New York Times eru því ósönn:

„Hvað sem líður hugsanlegum viðskiptamistökum deCODE er mikilvæga ástæðu fyrir falli þess að finna í vísindunum - erfðafræðilegir þættir sjúkdóma í mönnum hafa reynst miklu flóknari en talið var," segir blaðið. „Margir vísindamenn gerðu ráð fyrir því að fáeinar stökkbreytingar gætu útskýrt flest tilfelli allra helstu sjúkdóma. En stökkbreytingarnar sem deCODE og fleiri fyrirtæki fundu í hverjum sjúkdómi reyndust aðeins útskýra örlítinn hluta tilfellanna."

Whatever business errors deCode may have made, a principal reason for its downfall is scientific — the genetic nature of human disease has turned out to be far more complex than thought.

Many researchers expected that just a handful of genetic mutations would explain most cases of any given major disease. But the mutations that deCode and others detected in each disease turned out to account for a small fraction of the overall incidence.

Þeir vísindamenn sem héldu að erfðirnar væru svona einfaldar þekktu ekki lögmál erfðafræðinnar.

Einnig er ályktun Hr. Wade forvitnileg ljósi þess að hann hefur í gegnum árin birt regulega jákvæðar fréttir af framvindu starfs Decode (sjá neðst). Leit á heimasíðu New York Times skilar fleiri tugum greina eftir hann, þar sem minnst er á starf Decode genetics.

Ég vill ekki gera lítið úr þeim vísindum sem stunduð hafa verið hjá Íslenskri erfðagreiningu og allra síst því fólki sem hefur unnið að þeim. Sjálfur vann ég í 9 mánuði hjá Decode, og það var einn skemmtilegasti tími lífs míns, kynntist fullt af góðu fólki og fékk að taka þátt í því að leita að genum. 

Veruleiki málsins er sá að það er virkilega erfitt að finna gen sem tengjast sjúkdómum í manninum.

Það að finna öll gen sem tengjast einum sjúkdómi í manninum er ómögulegt!

Ég hef líka efasemdir um að það verði mögulegt að finna nægilega mörg gen til að útskýra helminginn af arfgengi sjúkdóms í manninum. Nútildags útskýra allir þeir erfðaþættir sem skilgreindir hafa verið bara hluta (í besta falli 10%) af arfgengi sjúkdómsins. Með öðrum orðum, erfðapróf á algengum breytingum skila mjög litlum ávinningi fyrir lækna og sjúklinga.

Þar að auki, þótt við höfum fundið gen þá er langir, hlykkjóttir, torfærir og greinóttir vegir að lyfir eða lækningu. Steindór Erlingsson tók Cystic fibrósis genið sem dæmi í grein árið 2002.

Engu að síður stendur eftir sú staðreynd að starfsfólk Íslenskrar erfðagreiningar fann marga erfðaþætti sem hafa áhrif á fjölda sjúkdóma. Sú þekking gefur okkur betri sýn á líffræði þessara sjúkdóma, en við skulum ekki blekkja okkur með því að halda að lyfin og meðferðir séu á næsta leiti.

Aðrir forvígismenn nútíma mannerfðafræði, eru ennþá bjartsýnir.

“DeCode has been very successful using genome-wide association studies, and among the first to publish many discoveries,” said Dr. David Altshuler, a medical geneticist at the Massachusetts General Hospital. But he expressed optimism that the human genome project would succeed despite deCode’s stumble.

“It would be a mistake to draw any connection between the medical promise of the human genome and the success of a specific company and business model,” he said.

Kenneth Weiss, svarar þessu ágætlega í nýlegri yfirlitsgrein.

Reviews of association studies reflect understandable enthusiasm; caveats are usually offered, but often seem unconvincing or stated largely in passing.... I would not be the first to note that the literature often reflects at least potential corporate, professional, or institutional conflicts of interest.

Ítarefni:

Kenneth WeissTilting at Quixotic Trait Loci (QTL): An Evolutionary Perspective on Genetic Causation Genetics, Vol. 179, 1741-1756, August 2008

New York Times By NICHOLAS WADE A Genetics Company Fails, Its Research Too Complex November 17, 2009

Dæmi um aðrar greinar Hr Wade:

Scientists Find Genetic Link for a Disorder (Next, Respect?)

Gene Increases Diabetes Risk, Scientists Find

Scientists in Iceland Discover First Gene Tied to Stroke Risk

A Genomic Treasure Hunt May Be Striking Gold

Sjá einnig:
Kaflar úr og umfjöllun um Genin okkar sem félagi Steindór birti árið 2002.

Vonir deCODE rættust ekki

Athugasemdir

[linda (IP-tala skráð) 19.11.2009 kl. 07:58]

Takk fyrir þetta. Mér hefur fundist "reductionist" hugmyndir um gen og sjúkdóma hafa ráðið ríkjum undanfarin ár og áratugi reyndar.

[Ólafur Þórðarson, 19.11.2009 kl. 10:42]

Takk fyrir gott blogg. Mér hefur nefnilega fundist þetta lengi að ofur-áhersla sé lögð á genatengd fræði. Að það sé jafnvel einhvers konar tískubóla innan ákveðinna vísindageira. Ekki að ég meini að draga úr gildi erfðavísa/fræði rannsókna sem hafa tvímælalaust mikið gildi. Þau fræði hljóta að falla í einhverja hillu í risastóru gagnasafni þar sem allt hitt skiptir gríðarlegu máli líka.

Hitt er áhugavert hvernig ofureinföldun í "skólabókardæmi" um lausnir virðast svo oft ekki standast próf raunveruleikans. Þekki þetta úr eigin fagi, arkitektúr og borgarskipulagi. Bendi líka á ofureinfaldanir Miltons Friedman sem annað dæmi, þar sem yfirlýsingar, við nánari skoðun, eru allt að því fáránleikinn uppmálaðar.

Þegar upp er staðið þá er fagleg gagnrýni það sem hefur síðasta orðið. Kv. Ólafur

[Arnar Pálsson, 19.11.2009 kl. 12:21]

Takk Linda fyrir innlitið.

Við höfum annað slagið rætt um smættunarhyggju og genadýrkun, oft sem viðbragð við fréttatilkynningar frá decode sem birtast á mbl.is (Hver er spurningin?, Stökkbreytirófið).

Takk einnig Ólafur  fyrir þitt framlag.

Einföldun er skelfilega hættuleg. Því miður vinnur hugur okkar best með einfölduð dæmi, skarpar andstæður og skýr mynstur. Oft er það þannig að við sjáum mynstur úr einhverju sem er óreiða (eins og þegar einhverjir af þeim milljónum sem fá bólusetningu veikjast).

Erfðafræðin er fyrst og fremst heppileg til að ná taki á líffræðilegum fyrirbærum. Erfðaþættir eru stöðugri en umhverfisþættir og því einfaldara að mæla áhrif þeirra! Einnig er erfðatæknin mjög notadrjúg við rannsóknir á starfsemi fruma.

En eins og þú segir er mjög hættulegt að láta glepjast af því auðvelda og halda að allt sé auðvelt.