Svo mikið elskaði móðirin börn sín...

Stökkbreytingar eru líf og yndi erfðafræðinga. Án stökkbreytinga hefði Mendel verið ómögulegt að greina lögmál erfðanna, og þær hjálpa okkur að skilja líffræði margra eiginleika og sjúkdóma.

Flestar stökkbreytingar eru slæmar, eða hlutlausar

En stökkbreytingar eru ekki (bara) til að erfðafræðingar njóti lífsins. Þær eru aukaverkun kerfa sem afrita erfðaefni í frumum. Kerfin framkvæma afritun (nokkurskonar ljósritun) á eldri litningum, þegar búa á til nýja frumu (t.d. sæði eða egg). Kerfin virka eins og munkar sem skrifa upp helgirit, þau afrita upprunalega textann, staf fyrir staf, orð fyrir orð. Stundum gera þau skyssur, setja A í stað C, og þá verður stökkbreyting. Flestar stökkbreytingar eru slæmar, eða amk hlutlausar (þ.e. hafa ekki áhrif á svipfar eða eiginleika einstaklingsins). Að auki búa frumur yfir viðgerðarkerfum sem laga skemmdir í DNA, m.a. til að vernda afkvæmi fyrir stökkbreytingum. Segja má að foreldrar elski börnin sín svo mikið að þeir leiðrétti næstum allar villur í erfðaefninu sem þeir láta ungunum í té.

Jákvæðar stökkbreytingar  eru sjaldgæfar

Í undantekningatilfellum verða til hagstæðar stökkbreytingar, sem bæta eiginleika prótína eða einhverra kerfa frumunnar eða líkamans. Þessar stökkbreytingar eru hráefni þróunar. Þær getur náttúrulegt val gripið og dregið í gegnum stofninn. Með öðrum orðum, nýjar stökkbreytingar byrja allar í mjög lágri tíðni. Í tilfelli nútímamannsins er það 1 á móti 2 * 7 milljarðar. Ef stökkbreytingin er jákvæð (og heppnin með henni) þá getur hún aukist í tíðni, kannski upp í 1/1.000.000, 1/1000 eða jafnvel 1/2. En það er ekki fyrr en stökkbreytingin hefur náð 100% tíðni í stofni einhverrar lífveru, að hún er orðin hluti af þeim erfðafræðilega mun sem aðskilur þá tegund frá sínum nánasta ættingja. Í tilfelli okkar og simpansa eru það bara nokkur prósent, um 2% staða í erfðamenginu sem mynda þann mun.

Haldane spáði hærri stökkbreytitíðni í körlum

J.B.S. Haldane benti á árið 1947 að karlar framleiddu sæðisfrumur alla ævina, en konur fæddust með sína eggvísa tilbúna. Því mætti búast við því að stökkbreytitíðni í kynfrumum karla væri hærri en í kynfrumum kvenna.  Tækniframfarir hafa gert kleifar nýlegar rannsóknir á þessari tíðni, mun á milli kynja og áhrifum aldurs. Til þess að finna nýjar stökkbreytingar þarf að bera saman erfðamengi foreldra og afkvæma í heild sinni.  Í fyrra birtu Conrad og félagar rannsókn sem mat stökkbreytitíðnina sem u.þ.b. 70 per kynfrumu/kynslóð, en þeir sáu einnig mikinn mun á milli kynja, og á milli einstaklinga.

Íslensk erfðagreining staðfestir tilgátu Haldanes

Ný rannsókn Íslenskrar erfðagreiningar (Augustine Kong og félagar í Nature) leitaðist við að mæla á nákvæmar stökkbreytitíðnina. Þau, í samstarfi við raðgreiningarfyrirtækið Illumina, raðgreindu erfðamengi 219 íslendinga. Um var að ræða 57 foreldra og afkvæma þrendir (trio), og nokkrar stærri fjölskyldur (m.a. með tveimur systkynum).

Niðurstöðurnar styðja tilgátu Haldanes, og leyfa mat á aukningu í tíðni stökkbreytinga samfara auknum aldri karlanna. Að meðaltali tvöfaldast fjöldi stökkbreytinga sem finnst í sæðisfrumum karla, hver 16 ár. Það þýðir að eldri feður láta afkvæmum sínum í té mun fleiri nýjar stökkbreytingar en yngri feður, sirka 2 stökkbreytingar á hvert ár. Aldur feðra er sterkasti þátturinn sem hefur áhrif á nýjar stökkbreytingar, munur á milli einstaklinga eru raunverulegur en veigaminni og umhverfið virðist ekki hafa mjög sterk áhrif (líklega þarf að kanna það aðeins betur samt, með annari tilraunauppsetningu).

Aukin stökkbreytitíðni getur útskýrt (að hluta) aukinugu í tíðni einhverfu

Þetta getur útskýrt af hverju sumir sjúkdómar sýna fylgni við aldur föður. Líkurnar á einhverfu og geðklofa aukast t.d. samfara hærri aldri föður (sjá gott yfirlit í The Autism Wars í NY Times). Í sýninu voru 44 afkvæmi með einhverfu og 21 geðklofa, og eitthvað slangur af einstaklingum sem ekki sýndu þessi einkenni. Við fyrstu sýn virðist ekki sem tíðni stökkbreytinga sé hærri í einhverfum einstaklingum (eða þeim með geðklofa) miðað við aðra. Það staðfestir að flestar stökkbreytingar eru líklega hlutlausar, a.m.k. með tililti til þessara sjúkdóma.

Ólíklegt að gamlir kallar ógni erfðafræðilegri framtíð mannkyns

Sumir hafa áhyggjur af því að með hækkandi meðalaldri feðra, sé erfðafræðilegri framtíð mannkyns stefnt í voða. Kári Stefánsson segir að það sem sé slæmt fyrir börnin geti verið gott fyrir stofninn. Það er í sjálfu sér rétt að stökkbreytingar eru hráefni þróunar, en þar sem yfirgnæfandi hlutfall þeirra er slæmur þykir mér ályktun hans ansi hæpin.

Alexey Khondrasov hvetur til þess að tvítugir menn geymi sæði, en Evan Eichler bendir á að margir fullorðnir menn eiga fullkomleg eðlileg börn. Einn frískasti maður sem ég þekki, fæddist föður sínum rúmlega fimmtugum, sem sjálfur var getinn af fimmtugum föður og hann af manni á sama aldri. Langalangafi hins fríska var semsagt upp um 1800 þegar smámennið Napóleón fór með hernaði um Evrópu.

Í grein Kong og félaga er graf sem sýnir að aldur íslenskra feðra er lægri nú á dögum, en hann var milli 1600 og 1900. Því þykir mér ólíklegt að núverandi hækkun í meðalaldri feðra sé það slæm að við þurfum að frysta hreðjar (eða sýni úr eistum) ungra manna.

Ítarefni og leiðréttingar.

Haldane, J. B. S. Ann. Eugen. 13, 262–271 (1947)

Donald F. Conrad o.fl. Variation in genome-wide mutation rates within and between human families Nat Genet. ; 43(7): 712–714. doi:10.1038/ng.862.

Augustine Kong o.fl. Rate of de novo mutations and the importance of father’s age to disease risk Nature 488, 471–475 (23 August 2012) doi:10.1038/nature11396

Father’s Age Is Linked to Risk of Autism and Schizophrenia  BENEDICT CAREY NY Times 22. ágúst 2012.

Það er rangt sem kemur fram í fyrirsögn Pressunar/Eyjunar

Merkileg uppgötvun Íslenskrar erfðagreiningar: Hærri aldur feðra eykur líkur á einhverfu

Hið rétta er að ÍE staðfesti eldri niðurstöður sem sýndu að aldur feðra eykur líkurnar á einhverfu, og brá mati á tíðni stökkbreytinga sem gætu legið þar að baki.

BBC gerir svipaða skyssu í titli, en vandar sig svo í meginmálinu að greina frá því ÍE hafi í raun staðfest eldri tilgátu Older dads link to rise in autism

Greinin var leiðrétt og millifyrirsögnum bætt við eftir að hún birtist fyrst. Velvirðingar er beðist á misskilning og ruglingi sem þetta kann að valda.

Stökkbreytingar ráðast af föður