Hverju veldur áhrifavaldur?

Erfðaþættir eins og þeir sem ÍE og aðrir sambærilegir rannsóknarhópara hafa verið að finna undanfarin2-3 ár eru flestir með veik áhrif á sjúkdóma. Ákveðnar samsætur (allel) geta þá aukið líkurnar á sjúkdómum, eins og í tilfelli viðkomandi breytingar í CLDN14 geninu. Líkurnar á að fá nýrnasteina eru 65% hærri ef viðkomandi er AA en ef viðkomandi er með aa arfgerð. Þetta hljómar eins og veruleg áhrif, en þýðir samt að margir eru með AA arfgerðina en fá aldrei nýrnasteina!

Við höfum áður rætt um gen með veik áhrif, og hversu misvísandi er að tala um að gen "valdi" einu eða neinu. Í sínu ýktasta formi getur slíkt leitt til genadýrkunar, þar sem fólk gleymir því að lífverur eru samþættar umhverfi sínu, og að áhrif arfgerðar fara eftir umhverfi og sögu viðkomandi einstaklinga.

Rannsókn ÍE er mjög forvitnileg, sérstaklega að viðkomandi stökkbreytingar hafi einnig áhrif á þykkt beina. Við vitum að mörg gen eru fjölvirk (e pleiotropic), en með byltingunni í mannerfðafræði er búið að sýna fram á að margir sjúkdómar eiga sér sameiginlega áhrifavalda í erfðamenginu.

Tvö dæmi þessu til staðfestingar má finna á vef Nature genetics*. Ein rannsóknin beindist að æxlisvexti í stofnfrumum eistna (Testicular germ cell tumors) og fann sterk tengsl við tvö gen, KITLG og Sprouty 4. Ég veit að Magnús Karl verður mjög glaður að heyra um Sprouty 4, en ég bendi á að KITLG hefur mjög sterk áhrif á háralit. Hérna er ákveðin boðsameind að hafa áhrif á tvö ferli í þroskun lífverunnar, og stökkbreytingar í mismunandi hlutum gensins geta haft áhrif á mismunandi ferla.

Í hinu dæminu rannsökuðu Pomerantz og samstarfsmenn ráðgátuna um tengsl milli genaeyðimerkurinnar á litning 8q24 og krabbameina. Samkvæmt niðurstöðum þeirra hafa stökkbreytingarnar í genaeyðimörkinni áhrif á tjáningu krabbagensins myc, sem er staðsett töluvert frá. Liklegast er að genaeyðimörkin innihaldi stjórnsvæði fyrir myc eða aðra þætti, en það hefur gengið erfiðlega að sannreyna þá tilgátu. Það sem er enn athyglisverðara er að Pomerantz og félagar halda því fram að stökkbreytingin (rs6983267) hafi áhrif á bindiset fyrir umritunarþáttinn TCF7L2. Það fyndna er að TCF7L2 var fyrst bendlaður við líkurnar á sykursýki 2 (það hafa fundist önnur tengsl milli sykursýki og krabbameina, sem leiða líkur að því að djúp líffræðileg tengsl séu á milli þessara sjúkdóma).

Mikið er erfðafræðin skemmtileg, hverju svo sem "veldur".

Frumheimild:

Sequence variants in the CLDN14 gene associate with kidney stones and bone mineral density Gudmar Thorleifsson og félagar, Nature Genetics (2009)

Common variation in KITLG and at 5q31.3 predisposes to testicular germ cell cancer Peter A Kanetsky og félagar, Nature Genetics 41, 811 - 815 (2009)

Genetic determinants of hair, eye and skin pigmentation in Europeans Patrick Sulem og félagar Nature Genetics 39, 1443 - 1452 (2007)

The 8q24 cancer risk variant rs6983267 shows long-range interaction with MYC in colorectal cancer Mark M Pomerantz og félagar, Nature Genetics (2009)

Variant of transcription factor 7-like 2 (TCF7L2) gene confers risk of type 2 diabetes Struan F A Grant, og félagar Nature Genetics 38, 320-323 (2006)

* sem birtir í viku hverri 10 rannsóknir áþekkar þeirri sem ÍE framkvæmdi - en við munum að bara íslenskt er merkilegt.

Tengillinn á Nature Genetics á vef mbl.is virkar ekki, sem er dæmi um skemmtilega þraut sem fréttamiðillin leggur fyrir lesendur sína.

Gen sem veldur nýrnasteinum

Athugasemdir

[Mr. Jón Scout Commander (IP-tala skráð) 30.6.2009 kl. 17:33]

Nú auðvitað erfast einhverjir þættir alltaf en ég tel að umhverfisþættir séu stórlega vanmetnir.

Ég myndi til t.d. frekar borga félagsgjaldið fyrir barnið mitt í skátana frekar en að styrkja rannsóknir/ leit að áfengis eða ofbeldis-geninu!

Ef kallinn á efri hæðinni stappar stöðugt í gólfið hjá sér þannig að ég missi svefn, heilsu og að lokum vitið; væri þá rétt að leita lausna í gena-rannsóknum?

Fólk ætti frekar að skoða einhverjar yoga-línur frekar en að einblína á gena-"trúna!"

[Arnar Pálsson, 30.6.2009 kl. 17:48]

Jón Scout

Ég er sammála þér með umhverfisþættina, þeir skipta mjög miklu máli.

Vandamálið er auðvitað að greina á milli áhrif þeirra, hvað er vegna áfengis, hvað vegna nikótíns, tjöru, malbiksagna, stappandi kalla og setu í lélegum stólum.

Erfðafræðin getur sagt okkur hvaða ferli skipta máli fyrir ákveðna sjúkdóma, eins og stjórn á frumuskiptingum eða seyting hormóna, þykkt æðaveggja og þar frameftir götunum. En næsta þrep er yfirleitt alltaf það að reyna að finna umhverfisbreytu sem við getum haft áhrif á til að reyna að lina áhrif sjúkdómsins ef ekki koma í veg fyrir hann.

Margir horfa til lyfja (umhverfisþáttur) eða næringar, þú mælir með jógaleikfimi eða íhugun en aðrir með skokki eða spretti í marglyttulaug.

Sjálfur held ég að fífur séu lausnin á öllum kvillum, veit bara ekki alveg hvernig.

[Tomas Gunnarsson (IP-tala skráð) 1.7.2009 kl. 05:21]

Já fífurnar svínvirka einmitt :)

[Magnús Karl Magnússon (IP-tala skráð) 2.7.2009 kl. 16:59]

Sæll Arnar:

Já tengsl spouty-4 og KIT-ligand við "testicular" krabbamein eru sérlega athyglisverð af mörgum ástæðum. Kit og Kit-boðleiðir virðast klárlega hafa krítíska þýðingu í þroskun kynfruma í eistum, litfruma í húð og einnig er þessi boðlieð mikilvæg í mast-frumum (í blóði). Síðan koma núna tengsl sprouty4 -  sem er ákaflega spennandi en á sama tíma mjög lógískt - enda krítískt gen í að stjórna boðleiðum sk. týrósín kínasa en KITligand örvar einmittt týrósín kínasann c-KIT.

Sem sagt allt ákaflega lógískt og á sama tíma spennandi enda hef ég verið að kanna tengsl Sprouty gena við tilurð krabbameina.

[Arnar Pálsson, 3.7.2009 kl. 08:32]

Takk Magnús fyrir innslagið.

Það sem mér fannst forvitnilegast er að þessi gerð krabbameina á víst að vera í stofnfrumum kynvefsins í eistum. Flest krabbamein gerast í líkamsfrumum, sem eru oft talað um sem sómatískar frumur (somatic cells).

Í fyrstu fannst mér skrýtið að boðferli sem stýra þroskun líkamsvefja skuli einnig taka þátt í þroskun kynvefsins, en eftir á að hyggja er það ekki svo sérkennilegt. Sem þróunarfræðingi þætti mér gaman að vita hvort starfsemi Kit og KitLG í líkamsvef sé upprunaleg eða hvort það sé seinni tíma viðbót.