Hvernig myndast sýklalyfjaþol?

Sýklar eru meðhöndlaðir með margskonar lyfjum en stundum verða þeir þolnir. Einnig er talað um lyfjaónæma stofna baktería. Orsökin fyrir tilurð þeirra er sú að sýklalyf eru sterkur valkraftur, sem leiðir til breytinga á stofni sýklanna. Hér er að verki náttúrulegt val, sem Charles Darwin og Alfred Wallace uppgötvuðu fyrstir manna.

Hvað er náttúrulegt val?

Þróunarkenningin hvílir á hugmyndinni um breytileika í stofni. Það er að segja að einstaklingar í stofnum eru ólíkir og með mismunandi gen. Náttúrulegt val byggir á þessari staðreynd og það útskýrir hvers vegna lífverur lagast að umhverfi sínu. Náttúrulegt val byggist á þremur atriðum.

• Breytileika, það er einstaklingar eru ólíkir.
• Erfðum, það er breytileiki milli einstaklinga er tilkominn vegna erfða að einhverju leyti.
• Mismun í æxlunarárangri, það er fjöldi og gæði afkvæma skipta hér mestu.

Þessi atriði duga til að útskýra hvernig tíðni arfgerða breytist í stofni og eiginleikar stofnsins með. Darwin benti síðan á að baráttan fyrir lífinu, sem útskýrir mismun í æxlunarárangri, útskýri aðlaganir lífvera. Baráttan felst í því að einstaklingar eru misjafnlega góðir í því að leysa áskoranir lífsins. Fleira þarf ekki til að útskýra hvers vegna sýklalyfþol þróast. Náttúrulegt val er mismunandi milli hópa og tegunda, enda fer það eftir umhverfi og erfðabreytileika sem er til staðar. Valið getur stuðlað að myndun tegunda, mótað eiginleika þeirra og útskýrt tré lífsins.

Þróun sýklalyfjaþols eða lyfjaónæmis

En tökum nú nærtækara dæmi. Ímyndum okkur bakteríu sem veldur sjúkdómi í mönnum. Hugsum nú um bakteríuna sem stofn, hóp einstaklinga þar sem enginn er nákvæmleg eins. Einstakar bakteríur þola tiltekið sýklalyf misvel og þolið er arfbundið. Bakteríur með ákveðin gen, eða vissar útgáfur af einhverju geni, eru þolnari en hinar. Ef við meðhöndlum sýkingu með þessu sýklalyfi, lifa þolnar bakteríugerðir af en aðrar ekki. Ef við notum sýklalyfið stöðugt munu þolnu gerðirnar veljast úr með tíð og tíma, alveg vélrænt. Þess vegna getum við ekki gefið öllum sýklalyf alltaf. Ef það er gert, verða sýklalyfjaþolnar bakteríur allsráðandi, og sýklalyfið gagnslaust.

Kristín Jónsdóttir og Karl G. Kristinsson (2008) kortlögðu notkun kínólón-sýklalyfja hérlendis yfir tíu ára tímabil. Þau sýndu að notkunin jókst um 60% á tímabilinu og tíðni kínólónþols samhliða. Lyfjaóþol er mikið vandamál erlendis, og Alþjóða heilbrigðismálastofnunin (WHO) segir að fornir fjendur séu á uppleið og nú sýklalyfjaþolnir. Það væri ekki gaman að takast á við lyfjaónæma berkla eða sárasótt.

Erfðir og darwinísk læknisfræði

Eins og Þórdís Kristinsdóttir útskýrir í svari við spurningunni Hvað eru lyfjaónæmir sýklar? er erfðafræði þolgena tvíþætt. Einn hópur þolgena er tilkominn vegna stökkbreytinga í genum bakteríunnar. Það eru breytingar á hefðbundnum genum sem gera bakteríunni kleift að þola sýklalyfið. Algengt er að breytingarnar verði í skotmarki sýklalyfsins. Ef lyfið dregur úr virkni lífsnauðsynlegs prótíns bakteríunnar með því að bindast við það, þá getur þol myndast ef stökkbreyting dregur úr þessari bindingu. Hinn hópur þolgena er mun hættulegri. Þetta eru gen sem geta ferðast á milli baktería, til dæmis á litlum hringlaga litningum sem kallast plasmíð. Slík gen geta hoppað á milli óskyldra tegunda og þannig getur þolgen hoppað úr kólígerli yfir í klebsíellu. Alvarlegast er að nú hafa fundist fjölónæmar bakteríur. Í þeim hafa nokkur ólík þolgen raðast saman á plasmíð sem gerir bakteríunum kleift að þola mörg ólík sýklalyf.

Þróunarkenningin varpar ljósi á læknisfræðina og hjálpar okkur að skilja byggingu lífvera, hvernig samskiptum sýkla og hýsla er háttað, hví erfðagallar viðhaldast í stofnum og togstreitu á milli kerfa lífverunnar. Þróunarfræði útskýrir vopnakapphlaup og þróun þolgena. Ofnotkun sýklalyfja leiðir til þróunar bakteríustofna og stuðlar að tilurð sýklalyfjaónæmra baktería. Þannig er barátta okkar við sýkla stríð til eilífðar. Sýklalyfjaþol og fjölónæmar bakteríur eru fyrirsjáanlegar afleiðingar náttúrulegra lögmála. Samantekt

• Í stofnum baktería þróast lyfjaónæmi vegna notkunar sýklalyfja.
• Of mikil notkun getur leit til aukinnar tíðni sýklalyfjaþols, og jafnvel fjölónæmra stofna.
• Þróunarkenningin útskýrir hvernig sýklalyfjaþol myndast, dreifist og viðhelst í stofnum baktería.

Arnar Pálsson. „Hvernig myndast sýklalyfjaþol?“. Vísindavefurinn 2.6.2014. http://visindavefur.is/?id=67549.

Ítarefni

• George C. Williams og Randolph M. Nesse. Why We Get Sick: The New Science of Darwinian Medicine. Vintage Books, New York. 1996.
• Kristín Jónsdóttir og Karl G Kristinson, 2008 Ónæmi fyrir kínólónum hjá Gram neikvæðum stöfum á Íslandi og tengsl við sýklalyfjanotkun. Læknablaðið 4.tbl. 94. árgangur.
• WHO apríl 2014, Antimicrobial resistance: global report on surveillance 2014. 257 bls. ISBN: 978 92 4 156474 8.
• Mike Turner. Antibiotic resistance: 6 diseases that may come back to haunt us. The Guardian 8. maí 2014.
• Þórdís Kristinsdóttir. Hvað eru lyfjaónæmir sýklar? Vísindavefurinn 11.4.2013. (Skoðað 16.5.2014).
• Einar Árnason. Hvað eru til margar tegundir af þróunarkenningunni og hvað kallast þær? Vísindavefurinn 10.2.2000. (Skoðað 27.5.2014).
• Fyrri mynd: Antibiotic resistance - Understanding Evolution. (Sótt 20. 5. 2014).
• Seinni mynd: Antibiotic resistance | Medical Journal of Australia. (Sótt 19. 5. 2014).

Hafa flóknari heilkjarna lífverur fleiri litninga en þær einfaldari?

Litningar bera erfðaefni lífvera. Fjöldi þeirra er mismunandi milli lífvera og gerðirnar einnig. Mestur munur er á byggingu litninga baktería, sem eru einnig kallaðar dreifkjörnungar, og heilkjörnunga.

Pistill þessi birtist á vísindavefnum 23. maí 2014. 

Arnar Pálsson. „Hafa flóknari heilkjarna lífverur fleiri litninga en þær einfaldari?“. Vísindavefurinn 23.5.2014. http://visindavefur.is

Upprunalega spurningin hljóðaði svona:

Fer það eftir því hversu flókin heilkjarna lífvera er hversu marga litninga hún hefur í hverri frumu?

Heilkjörnungar eru til dæmis dýr, plöntur, sveppir og frumdýr. Bakteríur eru með hringlaga litning (eða litninga) en heilkjörnungar eru með línulega litninga. Einnig er algengt að bakteríur séu með litla aukalitninga, svokölluð plasmíð. Þau bera oft sérstök gen sem geta hjálpað bakteríunni við ákveðin verkefni. Til dæmis er algengt að sýklalyfjaþol (lyfjaónæmi) erfist á plasmíðum, sem er einstaklega bagalegt því bakteríur eiga frekar auðvelt með að skiptast á plasmíðum.

Menn hafa 46 litninga (23 litningapör) en margar lífverur eru með miklu fleiri.

Heilkjörnungar eru með mismarga litninga. Menn hafa til að mynda 46 litninga. Ávaxtaflugan Drosophila melanogaster hefur fjögur litningapör, kynlitning (X og Y), tvo stóra litninga og einn litningsstubb sem inniheldur innan við hundrað gen. Kvendýr maursins Myrmecia pilosula hafa bara eitt par litninga. Á hinum enda rófsins eru vatnakarpi með 104 litninga, Agrodiaetus-fiðrildið (Agrodiaetus shahrami) með 268 og burknategundin Ophioglossum reticulatum með 1260 litninga. Svakalegustu litningatölurnar finnast meðal frumdýra. Þau eru einfrumungar og hafa mörg þeirra tvo kjarna. Annar kjarninn, kallaður smákjarni, er geymdur fram að kynæxlun og hefur venjulegan fjölda litninga. Hinn kjarninn, kallaður stórkjarni, sér um daglegan rekstur dýrsins. Í honum eru þúsundir litninga, sem verða til við að venjulegir litningar eru bútaðir niður í eins eða tveggja gena bita. Í stórkjarna frumdýrsins Oxytricha trifallax fundust til dæmis um það bil 15993 litningar. Frumdýrið er alls ekki jafn flókið og maður, en er samt með dágóðan slatta af litningum. Ef við skoðum bara fjölda litninga þá virðist sem einfaldar lífverur (bakteríur) hafi færri litninga en flóknar lífverur (heilkjörnungar). En málið er ekki alveg svona einfalt. Fjöldi litninga segir ekki allt. Ráðgátur C- og G-gildisins Um miðja tuttugustu öld voru þróaðar aðferðir til að mæla heildarmagn DNA í frumum. Þessi svokölluðu C-gildi voru reiknuð fyrir ólíkar lífverur. Það kom heilmikið á óvart að ekkert samband var á milli stærðar erfðamengisins og því hversu flókin dýrin eða lífverurnar voru. C-gildi mannsins var til að mynda mun lægra (3,5) en frosksins Necturus lewisi (120,60) og plöntunar Paris japonica (148). Þetta var kallað ráðgáta C-gildisins.

Paris japonica.

Með tilkomu raðgreiningartækni undir lok síðustu aldar var hægt að finna öll genin í erfðamengjunum, og telja þau. Í ljós kom að fjöldi gena er mjög ólíkur á milli lífvera. Bakteríur hafa flestar 4000 til 6000 gen. Gersveppurinn um 7000 stykki en ávaxtaflugur 14000. Menn hafa um 25000 gen, en sumir fiskar og plöntur helmingi fleiri. Sett var fram sú tilgáta að fjöldi gena útskýrði hversu flóknar lífverur væru en það kom í ljós að það er ekki samband á milli fjölda gena og þess hversu flóknar lífverur eru. Þetta var kallað ráðgata G-gildisins. Tilgátur um að fjöldi litninga, heildarmagn DNA og fjöldi gena útskýrðu muninn á byggingu og fjölbreytileika lífvera hafa því verið afsannaðar. Nú hallast flestir að þeirri tilgátu að munurinn á einföldum og flóknari lífverum byggist á því hvaða gen eru til staðar og hvernig þeim sé stjórnað. Genastjórn er mjög fjölbreytt, og það hefur komið í ljós að flest gen heilkjörnunga eru forskriftir að nokkrum skyldum en samt ólíkum prótínum. Slíkt finnst ekki í bakteríum og er mjög óalgengt í einföldum sveppum. Framleiðslu ólíkra prótína af þessu tagi er stjórnað af flóknu neti prótína og sameinda, sem byggja undraverð form eins og blóm Paris japonica eða auga kolkrabbans. Samantekt

• Það er munur á fjölda litninga, gena og magns á erfðaefni milli baktería og heilkjörnunga.
• Munur á þessum þáttum dugir samt ekki til að útskýra muninn á ólíkum og misflóknum dýrum.
• Flestir líffræðingar telja að eiginleikar gena og stjórnkerfa frumna skipti meira máli fyrir þróun flókinna dýra eins og manns og kolkrabba.

Heimildir og mynd:

• Gagnagrunnur um stærð erfðemengja sveppa.
• Gagnagrunnur um stærð erfðamengja dýra.
• Gagnagrunnur um stærð erfðamengja plantna.
• Chengke Bai, William S. Alverson, Aaron Follansbee og Donald M. Waller. New reports of nuclear DNA content for 407 vascular plant taxa from the United States. Annals of Botany 110: 1623 – 1629, 2012.
• Estienne C. Swart o.fl. The Oxytricha trifallax Macronuclear Genome: A Complex Eukaryotic Genome with 16,000 Tiny Chromosomes. PLOS Biology 11(1): 29. janúar 2013.
• Mynd af litningum: Human genome.png - Wikimedia Commons. (Sótt 15. 5. 2014).
• Mynd af Paris japonica: Paris japonica Kinugasasou zoom in Hakusan 2010 7 18.JPG - Wikimedia Commons. (Sótt 15. 5. 2014).