Hafa þúsundir gena áhrif á hvern sjúkdóm?

Er hægt að skilja líffræði sjúkdóma með því að finna gen sem tengjast þeim? Já var svar mannerfðafræðinnar síðustu 50 ár. Nei, erfðafræðileg tengsl eru ekki nóg, við þurfum að kafa í frumuna segir ný rannsókn.

Flestir sjúkdómar eru arfgengir, en að mismiklu leyti.

Margir sjúkdómar eru arfgengir að einhverju leyti. Flestir sjúkdómar eru með arfgengi undir 50%, sem þýðir að minna en 50% af breytileika í tíðni sjúkdómsins má útskýra með breytileika í genum. Þá hafa umhverfisþættir meiri áhrif á líkurnar á því að fá sjúkdóm, eða jafnvel tilviljun.

Gen geta haft ólík áhrif á sjúkdóma, sum hafa sterk áhrif en langflest lítil áhrif. Gen með sterk áhrif eins og þau sem ákvarða brúnan eða bláan augnlit, eru minnihluta í erfðamenginu. Flest gen hafa væg áhrif, eins og t.d. gen sem auka hæð um 0.1 mm að meðaltali eða áhættuna á brjóstakrabbameini um 0.2%.

Hversu mörg gen hafa áhrif á hvern sjúkdóm?

Með hliðsjón af þessu er hægt að spyrja, hversu mörg gen auka líkurnar á tilteknum sjúkdómi?

Á síðustu 10-12 árum hafa nýjar aðferðir* í mannerfðafræði gert okkur kleift að finna gen og jafnvel stökkbreytingar í þeim sem auka líkurnar á sjúkdómum. Aðferðirnar byggja á því að skima hundruði þúsunda eða jafnvel milljónir breytilegra staða í erfðamenginu. Breytleikarnir eru skoðaðir í þúsundum sjúklinga og heilbrigðu fólki í viðmiðunarhópum, og síðan spurt hvaða breytileiki tengist sjúkdómsástandinu. Þannig fundust tugir eða jafnvel hundruðir stökkbreytinga sem hafa áhrif á ólíka sjúkdóma og eiginleika mannsins.** Líkurnar á því að gen finnast, velta m.a. á því hversu marga sjúklinga er hægt að skoða. Ef hægt er að skoða 10.000 sykursýkissjúklinga og jafnmarga heilbrigða finnast e.t.v. 20 gen, en ef 50.000 eru í hvorum hópi finnast e.t.v. um 150 gen. Ástæðan er sú að með stærra sýni er hægt að kortleggja gen með vægari áhrif (Í 20.000 manna rannsókn er kannski hægt að finna gen sem líkur á sjúkdómi um 0.2% en ekki 1%). Stærstu rannsóknirnar nútildags eru með meira en 100.000 einstaklinga, t.d. í kortlagningu á erfðaþáttum sem tengjast hæð. Fundist hafa 697 aðskilin svæði sem hafa áhrif á hæð. Þar sem kortlagningin finnur bara genin með sterkustu áhrifin má áætla að fleiri þúsund, jafnvel tugþúsundir annara stökkbreytinga hafi áhrif á breytileika í hæð mannfólks.

Þá er komið að vandræðalegu staðreyndinni. Í erfðamengi mannsins eru um 20.500# gen sem skrá fyrir prótínum og líklega annað eins af RNA genum. Eru þá kannski meira en fjórðungur allra gena í erfðamenginu tengdur hverjum sjúkdómi um sig?

Hvað kennir erfðafræðin okkur um líffræði sjúkdóma?

Meginhugmynd erfðafræði síðustu 50 ára er kortlagning gena hjálpar okkur að skilja sjúkdóma. En hvað ef 10.000 stökkbreytingar hafa áhrif á hvern sjúkdóm?

Hugmyndin var sú að stökkbreytingar sem auki líkur á ákveðnum sjúkdómi, séu í tilteknum kerfum líkamans eða frumunar sem tengjast viðkomandi sjúkdómi. Til dæmis að stökkbreytingar sem auka líkurnar á sykursýki, séu í genum sem tengjast sykurstjórnun og efnaskiptum. En í ljós kemur að genin sem tengjast hverjum sjúkdómi eru mun fjölbreytilegri. Stökkbreytingar sem auka líkur á sykursýki eru í alls konar genum, sem gegna margvíslegum hlutverkum í frumum.

Nýleg grein þriggja sérfræðinga við Stanford háskóla, Boyle, Li og Pritchard, rekur þessar merkilegu staðreyndir. Í greininni setja Boyle og félagar fram nýtt líkan um erfðir sjúkdóma og annara eiginleika og benda á leiðina fram veginn fyrir mannerfðafræðina.

Samkvæmt þeim er mikilvægt að horfa á vefina sem sjúkdómar herja á, t.d. brisið í sykursýki eða heilann í geðklofa. Næstum öll gen sem tjáð eru í vef sem tengist ákveðnum sjúkdómi, geta mögulega haft áhrif á áhættuna á þeim sjúkdómi. Það útskýrir þann gríðarlega fjölda gena og stökkbreytinga sem fundist hafa og hversu fjölbreytt virkni þeirra er. Markmið líffræðinnar og mannerfðafræðinnar væri þá að skilja líffræði kerfanna sem starfa í hverri frumugerð, og sem bregðast í tilteknum sjúkdómum.

Samkvæmt þessu líkani er ekkert sérstakt gagn af því að kortleggja fleiri gen fyrir marga sjúkdóma***. Markmið kortlagninga var að að þrengja miðið. En ef þú finnur út að 10.000 af 25.000 genum í erfðamengi mannsins tengjst sjúkdómi X, þá veistu ekki mikið.

Ítarefni og nótur.

Evan A. Boyle Yang I. Li og Jonathan K. Pritchard. 2017. An Expanded View of Complex Traits: From Polygenic to Omnigenic Cell 169:1177–1186 https://doi.org/10.1016/j.cell.2017.05.038

Fréttatilkynning á vef Stanford háskóla

*Þessar aðferðir eru kallað erfðamengja sambandsgreiningar (genome wide association studies) eða erfðamengja rað- og sambandsgreiningar (whole genome sequencing and asscociation studies).

**Reyndar er töluverður munur á því hversu mikin hluta erfðanna þessar stökkbreytingar útskýra. Töluvert misræmi er milli arfgengis (e. heritability) sem metið er í fjölskyldum eða tvíburum, og arfgengi sem metið út frá kortlögðum genum.

***Það er reyndar fáránlega gaman að kortleggja gen. Þó að kortlagning sé leit að nál í heysátu, er alltaf gaman að finna nálina. Mun auðveldara er að finna gen sem tengist ákveðnum eiginleika en að skilgreina umhverfisþætti sem hafa áhrif á hann.

#Leiðrétting á fjölda gena. Í fyrstu útgáfu var sagt að um 25.000 í erfðamengi mannsins skrái fyrir prótínum, en nýjustu tölur af vef bandarísku heilbrigðistofnunarinnar eru nær 20.500.

Athugasemdir

[Jón Þórhallsson, 22.6.2017 kl. 17:17]

Mjög marga sjúkdóma má rekja til slæmra lifnaðarhátta:

1.Rangt matarærði.

2.Of mikið áreiti frá umhverfi á heilann t.d. í gegnum fjölmiðla.

3.Hreyfingarleysi.

4.Áfengi og tóbak.

-----------------------------------------------------

Ég skora á alla landsmenn að skoða allar bloggfærslurar í þessari siðu og munið að LEIÐARLJÓSIÐ inn í framtiðina er dýrmætara en að vera alltaf að leysa vandamálin þegar í óefni er komið:

http://thjodarskutan.blog.is/blog/thjodarskutan/category/3219/