Hverju veldur áhrifavaldur?

Erfðaþættir eins og þeir sem ÍE og aðrir sambærilegir rannsóknarhópara hafa verið að finna undanfarin2-3 ár eru flestir með veik áhrif á sjúkdóma. Ákveðnar samsætur (allel) geta þá aukið líkurnar á sjúkdómum, eins og í tilfelli viðkomandi breytingar í CLDN14 geninu. Líkurnar á að fá nýrnasteina eru 65% hærri ef viðkomandi er AA en ef viðkomandi er með aa arfgerð. Þetta hljómar eins og veruleg áhrif, en þýðir samt að margir eru með AA arfgerðina en fá aldrei nýrnasteina!

Við höfum áður rætt um gen með veik áhrif, og hversu misvísandi er að tala um að gen "valdi" einu eða neinu. Í sínu ýktasta formi getur slíkt leitt til genadýrkunar, þar sem fólk gleymir því að lífverur eru samþættar umhverfi sínu, og að áhrif arfgerðar fara eftir umhverfi og sögu viðkomandi einstaklinga.

Rannsókn ÍE er mjög forvitnileg, sérstaklega að viðkomandi stökkbreytingar hafi einnig áhrif á þykkt beina. Við vitum að mörg gen eru fjölvirk (e pleiotropic), en með byltingunni í mannerfðafræði er búið að sýna fram á að margir sjúkdómar eiga sér sameiginlega áhrifavalda í erfðamenginu.

Tvö dæmi þessu til staðfestingar má finna á vef Nature genetics*. Ein rannsóknin beindist að æxlisvexti í stofnfrumum eistna (Testicular germ cell tumors) og fann sterk tengsl við tvö gen, KITLG og Sprouty 4. Ég veit að Magnús Karl verður mjög glaður að heyra um Sprouty 4, en ég bendi á að KITLG hefur mjög sterk áhrif á háralit. Hérna er ákveðin boðsameind að hafa áhrif á tvö ferli í þroskun lífverunnar, og stökkbreytingar í mismunandi hlutum gensins geta haft áhrif á mismunandi ferla.

Í hinu dæminu rannsökuðu Pomerantz og samstarfsmenn ráðgátuna um tengsl milli genaeyðimerkurinnar á litning 8q24 og krabbameina. Samkvæmt niðurstöðum þeirra hafa stökkbreytingarnar í genaeyðimörkinni áhrif á tjáningu krabbagensins myc, sem er staðsett töluvert frá. Liklegast er að genaeyðimörkin innihaldi stjórnsvæði fyrir myc eða aðra þætti, en það hefur gengið erfiðlega að sannreyna þá tilgátu. Það sem er enn athyglisverðara er að Pomerantz og félagar halda því fram að stökkbreytingin (rs6983267) hafi áhrif á bindiset fyrir umritunarþáttinn TCF7L2. Það fyndna er að TCF7L2 var fyrst bendlaður við líkurnar á sykursýki 2 (það hafa fundist önnur tengsl milli sykursýki og krabbameina, sem leiða líkur að því að djúp líffræðileg tengsl séu á milli þessara sjúkdóma).

Mikið er erfðafræðin skemmtileg, hverju svo sem "veldur".

Frumheimild:

Sequence variants in the CLDN14 gene associate with kidney stones and bone mineral density Gudmar Thorleifsson og félagar, Nature Genetics (2009)

Common variation in KITLG and at 5q31.3 predisposes to testicular germ cell cancer Peter A Kanetsky og félagar, Nature Genetics 41, 811 - 815 (2009)

Genetic determinants of hair, eye and skin pigmentation in Europeans Patrick Sulem og félagar Nature Genetics 39, 1443 - 1452 (2007)

The 8q24 cancer risk variant rs6983267 shows long-range interaction with MYC in colorectal cancer Mark M Pomerantz og félagar, Nature Genetics (2009)

Variant of transcription factor 7-like 2 (TCF7L2) gene confers risk of type 2 diabetes Struan F A Grant, og félagar Nature Genetics 38, 320-323 (2006)

* sem birtir í viku hverri 10 rannsóknir áþekkar þeirri sem ÍE framkvæmdi - en við munum að bara íslenskt er merkilegt.

Tengillinn á Nature Genetics á vef mbl.is virkar ekki, sem er dæmi um skemmtilega þraut sem fréttamiðillin leggur fyrir lesendur sína.

Gen sem veldur nýrnasteinum

Hraðari þróun í hitabeltinu

Fjölbreytileiki lífvera er meiri eftir því sem nær dregur miðbaug. Íslenskir ferðamenn kannast við að rekast á margskonar framandi form dýra og plantna þegar þeir halda suður á bóginn. Tegundafátækt norðurhjarans er alþekkt, þótt reyndar megi oft finna mörg afbrigði sömu tegundar er heildarfjöldi tegunda mun lægri þegar við fjarlægumst miðbaug.

Vistfræðingar hafa löngum velt fyrir sér orsökum þessa lögmáls, sem stundum er kennt við Von Humboldt. Tvennt af því sem nefnt hefur verið sem líklegar orsakir er hiti og fjöldi kynslóða. Vandamálið er þetta tvennt helst í hendur, á suðrænum slóðum er heitt og dýr komast í gegnum fleiri kynslóðir á ári en á norðurhjara.

Til að skilja á milli þessara þátta notuðu Gillman og félagar pör náskyldra tegunda, þar sem önnur tegundin lifir í hitabeltinu en hin í því tempraða. Þeir báru saman 130 slík tegunda pör, og athuguðu hversu hratt genin í þeim þróuðust. Til að staðla þetta enn frekar skoðuðu þeir sama genið, cytochrome b sem er skráir fyrir lykilhluta hvatberans.

Niðurstöðurnar eru afgerandi, genin þróast hraðar í þeim tegundum sem búa við hærra hitastig.

Reyndar eru ekki allir fyllilega sannfærðir um að fjöldi kynslóða geti ekki útskýrt munin (sjá umfjöllun í Science), en það þarf nákvæmari rannsóknir á þeim tegundum sem notaðar voru í rannsókninni til að skera úr um það.

Spurningin sem eftir situr er hvort að áhrifin séu vegna hitastigs eingöngu, eða hvort að um kapphlaup milli tegunda sé að ræða? Einskonar samþróun í anda Rauðu drottningar Van Valens?

Frumheimild: Latitude, elevation and the tempo of molecular evolution in mammals, Len N. Gillman, D. Jeanette Keeling, Howard A. Ross, Shane D. Wright, 2009 Proceedings of the Royal Society B

Evolution faster when it's warmer eftir Victoriu Gill, 24 júní 2009

Evolution Heats Up in the Tropics eftir Michael Price ScienceNOW 25 júní 2009

Um lögmál Von Humbolts

Ecology's oldest pattern? Bradford A. Hawkins Trends in Ecology & Evolution
Volume 16, Issue 8, 1 August 2001, Page 470